Heraclea fu fondata dai tarantini sui resti di Siris, nel 434/433 a.C.. 

La nuova città, il cui nome deriva da Ercole, ereditò da Taranto istituzioni politiche e lingua, divenendo un importante centro.

Nel 374 a.C. Heraclea divenne capitale della Lega Italiota al posto di Thourioi, caduta in mano ai Lucani. In seguito a questo evento, Heraclea visse il periodo di maggior splendore politico.

Nel 280 a.C., Heraclea si trovò coinvolta nella guerra tra Roma e Taranto. 

Sul suo territorio, e più precisamente presso l'attuale Panevino, si svolse la famosa battaglia in cui Pirro sbaragliò i romani con i suoi elefanti.

Risalgono probabilmente a quest'epoca le Tavole di Heraclea, ora conservate nel Museo di Napoli, considerate un documento fondamentale per la conoscenza non soltanto di Heraclea, ma di tutta la Magna Grecia.

Nella tarda età repubblicana, Heraclea fu sconvolta da tumulti sociali e nel 72 a.C. è turbata dal passaggio di Spartaco. 

La popolazione abbandonò la parte bassa della città, trovando rifugio nella parte alta. Decadde in età imperiale.